柳葉刀綜述：精神分裂癥（上）
精神分裂癥是一種大腦發(fā)育在遺傳及環(huán)境因素共同作用下中斷引起的復雜疾病，行為及認知癥狀的異質性較高。多巴胺能神經遞質功能障礙主導著精神癥狀的發(fā)生，但其他腦區(qū)及環(huán)路也參與了發(fā)病。神經元連接異常的基礎可能是突觸功能紊亂，但具體性質、位置及發(fā)生時間仍不確切。目前，治療方法主要是抗精神病藥物結合心理治療?；蚪M學、流行病學及神經科學上的進步，無疑為精神分裂癥的診療帶了新的機遇與挑戰(zhàn)。
針對精神分裂癥這一歷久彌新的話題，英國Cardiff大學的Owen MJ等對2010年-2015年發(fā)表的相關綜述及meta分析進行了回顧，并結合臨床實踐做出闡述，作為對2009年綜述的更新發(fā)表于今年年初的《柳葉刀》。文章要點如下：
一、臨床表現
精神分裂癥的核心特征包括：陽性癥狀（妄想與幻覺，與現實脫軌），陰性癥狀（尤其是意志減退、情緒表達減少、社交退縮），認知受損。陽性癥狀可通過治療緩解與復發(fā)，而陰性癥狀與認知癥狀更傾向于遷延為慢性，并造成社會功能受損。
精神分裂癥通常發(fā)病于青春期晚期或成年早期，存在較長的前驅期。盡管個別患者在前驅期內即表現出認知及社會功能受損，但一般情況下精神分裂癥起病較為突然，發(fā)病前個體的功能水平通常良好。
二、診斷與鑒別診斷
目前，精神分裂癥的診斷通常建立于病史及量表評估的基礎上，尚無臨床可用的診斷測試或生物標記物。精神分裂癥通常表現為精神病性障礙，根據DSM-5，精神分裂癥的鑒別診斷重點包括情感性精神?。ㄖ匦砸钟艋螂p相障礙伴精神病性特征），其他密切相關的非情感性精神?。ǚ至亚楦行哉系K、精神分裂樣障礙、短暫精神病性障礙、雙相障礙、分裂型人格障礙等），酒精或其他物質所致的精神病性障礙，以及軀體疾病所致的精神病性障礙。
鑒別診斷時，應考慮疾病的持續(xù)時間、相關物質濫用的性質與模式、抑郁或躁狂的存在及軀體疾病。
與大多數精神障礙類似，精神分裂癥的診斷是一個綜合性的概念。標準化診斷標準，如DSM-5及ICD-10的應用，已為該病在臨床中的診斷提供了可靠的方法；然而，這種以臨床癥狀為依據做出的定義，忽視了相似的疾病實體可能有著不同的病因機制，越來越多地阻礙了研究。事實上，精神科診斷的特點就是“過于寬泛”的同時又“過于狹窄”。
另一方面，同樣被診斷為精神分裂癥的個體，其主要癥狀、治療應答、病程及結局卻千差萬別。人們多次嘗試對其異質性進行有效的分型，均以失敗告終。精神分裂癥的許多診斷條目與其他精神障礙相重疊。因而在臨床實踐中，精神分裂癥與其他障礙的界線往往是模糊的。研究顯示，精神病性癥狀，如未構成疾病的幻聽及偏執(zhí)思維，在健康人群中的發(fā)生率也達到了5%-8%，提示目前的診斷方法有待提高。
三、遺傳學進展
基因多態(tài)性
首先，根據上世紀60年代遺傳流行病學的發(fā)現，精神分裂癥受多基因調控。全基因組關聯性研究已確定了超過100個相關基因位點，表明單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與人群患病風險有關?；蚪M研究還確定了11個較罕見的拷貝數變異（CNVs）與精神分裂癥高風險相關。鑒于精神分裂癥患者繁殖能力降低的事實，一種新興的觀點是，自然選擇效應使得與疾病個體高風險相關的等位基因在人群中非常罕見，而與個體低風險相關的等位基因則普遍存在，這是遺傳漂變與平衡選擇的共同結果。
基因多效性
精神障礙的遺傳風險具有高度多效性，即一個基因可影響多個看似無關的表型性狀。研究表明，精神分裂癥與雙相障礙、雙相障礙與抑郁癥、精神分裂癥與抑郁癥、ADHD與精神分裂癥、ADHD與抑郁癥、精神分裂癥與自閉癥譜系障礙之間，均存在重疊的風險基因型。某些罕見SNPs及基因組插入和缺失（INDELs）變異均與多種遺傳結局相關，這與臨床中各種精神障礙邊界模糊的現象是一致的。
6號染色體
罕見突變、CNVs、SNPs、INDELs在編碼突觸蛋白中發(fā)揮了重要的作用，包括突觸后致密物蛋白（PSD）及若干電壓依賴性鈣通道蛋白。大規(guī)模全基因組關聯研究也發(fā)現，常見的基因變異型可參與編碼谷氨酸受體與多巴胺D2受體蛋白。
最引人注目的是，研究發(fā)現精神分裂癥與主要組織相容性復合體（MHC）密切相關，人類MHC基因位于6號染色體，該位點以與免疫功能密切相關著稱，但也包含大量不參與免疫功能的基因。初步數據表明，MHC區(qū)域外富集的與精神分裂癥相關的位點，也可能參與獲得性免疫，為精神分裂癥與炎癥的關聯現象提供了理論基礎。
圖1 具有代表性的精神分裂癥分子機制——谷氨酸能突觸（Owen MJ, et al.2016）
大多數精神分裂癥相關遺傳學發(fā)現尚未應用于臨床。基因拷貝數變異（CNV）測試目前已成為自閉癥及智力殘疾的一線診斷方法，約10%-20%患者存在相關基因的缺失或重復。精神分裂癥的CNVs發(fā)生率約為5%，因此染色體微陣列分析（CMA）有望應用于診斷。
基因診斷的另一益處在于減少精神分裂癥的污名化，為患者及家庭帶來更多的心理安慰。
四、環(huán)境因素與流行率
過去數十年里，人們普遍認為，精神分裂癥無論何時、何地、何種性別，終生患病率均為1%左右，似乎暗示著環(huán)境因素對其發(fā)病并無重要作用。然而，2008年McGrath等卻打破了這一觀點，他們的分析顯示，每10萬人中每年約有15名男性患病、10名女性患病，時點患病率約為0.46%，終生患病率約為0.7%；若納入妄想障礙、短暫精神病性障礙、其他精神病性障礙，發(fā)病率則升高2-3倍。更重要的是，McGrath等發(fā)現了無法歸因于診斷及方法差異的精神分裂癥危險因素，結合遺傳學進展，為該病的病因機制研究打開了新的窗口。
過去，神經發(fā)育假說一直是精神分裂癥的主要模型。該假說關注自妊娠期開始可能影響個體神經發(fā)育的風險因素，包括母親應激、產婦感染、營養(yǎng)不良、胎兒宮內發(fā)育遲緩、產科并發(fā)癥等；然而，社會經濟因素、童年期逆境及移民（第一及第二代）也被證實與精神分裂癥相關。此外，晚冬或早春出生、城市出生或長大、父親年齡偏大（40歲及以上）、母親年齡偏?。?0歲及以下）、青春期使用大麻、腦損傷、癲癇、自身免疫性疾病、嚴重感染等因素也與較高的精神分裂癥發(fā)病率存在顯著關聯，風險比多為1.5-3.0之間。然而，目前仍無法確定其中的因果順序，因而對這些關聯的解讀仍需謹慎。
若干與精神分裂癥相關的環(huán)境因素，特別是直接影響早期大腦發(fā)育的危險因素，也與一系列其他神經發(fā)育不良結局相關，如智力障礙、自閉癥、ADHD、癲癇等。這一結果類似于罕見CNVs研究的發(fā)現。許多精神障礙在基因缺陷及環(huán)境因素上均表現出臨床結局的重疊性，提示精神分裂癥可能由于遺傳或環(huán)境因素引起的腦發(fā)育中斷所致，或者二者均起作用。因此，未來的流行病學研究需仔細觀察與特定暴露相關的臨床結局，不應局限于現有的診斷范疇。
總之，若干影響早期神經發(fā)育的危險因素導致了精神分裂癥的發(fā)生，生物及社會心理等環(huán)境因素也影響了疾病的發(fā)生發(fā)展。迄今為止，有助于預測精神病發(fā)生的僅有家族史一項，未來的基因組學與大規(guī)模流行病學研究將有望引領新的一級預防方法。
